Der Virologe Andreas Bergthaler untersucht in einem neuen Forschungsprojekt, wie Mutationen des Coronavirus im Menschen entstehen. Gesucht ist unter anderem eine Erklärung für das plötzliche Auftreten stark mutierter Varianten wie der britischen und der südafrikanischen. Er erklärt, warum Corona nicht verschwinden wird und wir fortlaufend an neuen Impfstoffe arbeiten müssen. Dennoch zeigt sich der Virologe optimistisch für den weiteren Verlauf der Pandemie.

Die Corona-Forschung steht vor einem Rätsel. Seit Beginn der Pandemie ist bekannt, dass Sars-CoV-2 mit der Zeit mutieren wird. Auch Grippeviren verhalten sich ähnlich. Im Schnitt gab es zwei Mutationen pro Monat, bis Ende 2020. Doch dann tauchten plötzlich stark veränderte Coronavirus-Varianten auf, die nicht nur eine oder zwei neue Mutationen aufwiesen, sondern bis zu 30 auf einmal – genug, um die Wirksamkeit bestimmter Impfstoffe herabzusetzen und für höhere Ansteckungsraten zu sorgen. Die Frage nach der Entstehung derartiger Mutationen ist so dringend wie nie zuvor. Sie soll nun von einer Gruppe um den Virologen Andreas Bergthaler im Rahmen eines Forschungsprojekts beantwortet werden, das vom Wissenschaftsfonds FWF im Rahmen der Corona-Akutförderung finanziert wird. „Dass das Virus im Laufe der Zeit harmloser werden könnte, ist nicht gesichert„, so der Experte. Er vertraut dennoch auf die vorhandenen Impfstoffe, um die Pandemie zu überwinden.

Fehlerhafter Kopiermechanismus

„Coronaviren sind RNA-Viren. Sie haben von Haus aus einen relativ fehleranfälligen Kopiermechanismus,“ so Andreas Bergthaler. RNA hat in lebenden Zellen die Funktion, in der DNA gespeicherte Erbinformation zu den Ribosomen zu transportieren, wo nach den darin enthaltenen Bauplänen Eiweißmoleküle produziert werden. An dieser Stelle greifen RNA-Viren in den Prozess ein. Da Coronaviren die größten RNA-Genome aller bekannten Viren besitzen, haben sie eigene Korrekturmechanismen entwickelt, um die Fehlerrate zu reduzieren. „Dennoch sind Fehler beziehungsweise Mutationen für das Virus nicht nur ein Nachteil. Im Gegenteil, solche neue Mutationen erlauben es dem Virus, sich an neue Gegebenheiten anzupassen. Wenn wir heutige Virusgenome mit der Referenzsequenz, also den genetischen Informationen von Wuhan 2019 vergleichen, so sehen wir, dass monatlich circa ein bis zwei Mutationen angesammelt wurden”, erklärt Gruppenleiter am CeMM – dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften.

Beschleunigte Mutation

Doch seit Ende Dezember 2020 treffen wir immer wieder auf neue Varianten, die stärker mutiert sind, mit bis zu 30 zusätzlichen Mutationen auf einmal. Mit der britischen Variante B 1.1.7 und der südafrikanischen Variante B 1.351 hat das Coronavirus einen Weg gefunden, schneller zu mutieren. Ob das Zufall ist oder hinter dieser Entwicklung eine gemeinsame Ursache steckt, ist derzeit nicht geklärt. Die Forschenden haben dafür zwei Hypothesen. „Eine Vermutung ist, dass es einen tierischen Zwischenwirt gab und dass sich dort diese Mutationen angesammelt haben, aber dafür gibt es nicht viele Anhaltspunkte”, sagt Bergthaler.

Die andere Vermutung lautet: „Die Viren könnten sich in einzelnen Infizierten sehr lange repliziert haben, ohne vom Immunsystem kontrolliert worden zu sein.” So hätte das Virus genug Zeit gehabt, so viele Mutationen anzuhäufen. Das könnte unter anderem bei Menschen mit einem geschwächten Immunsystem der Fall sein. „Es erklärt aber unserer Meinung nach immer noch nicht ausreichend, warum sich so viele Mutationen angesammelt haben.Das ist auch eine der Fragen, die wir klären wollen,“ so der Virologe.

Unzählige Mutationen in einer infizierten Person

Ziel des neuen Grundlagenprojekts ist, einerseits zu verstehen, wie Mutationen sich in einem einzigen Organismus anhäufen, und andererseits, wie viele dieser Mutationen über den „Flaschenhals” der Ansteckung auf eine andere Person weitergegeben werden. Die Bandbreite an Mutationen in einer einzelnen infizierten Person ist zum Teil deutlich höher als jene der wirklich zwischen Menschen übertragenen Viren. „In jedem Menschen kann es Hunderte Virusgenome mit kleinen Unterschieden geben. Für uns ist wichtig, dass wir auch diese niedrig frequenten Mutationen detektieren können. Wir sind in der Lage, Mutationen nachzuweisen, die nur in einem von 100 Genomen einer Probe enthalten sind”, erklärt Bergthaler. Weiters sei der Zeitverlauf interessant. „Wenn man bestimmte Personen mehrmals beprobt, ist es möglich zu untersuchen, wie sich die Verteilung der Mutationen verändert”, so der Forscher.

Schließlich wolle man sich ansehen, wie viele der neuen Mutationen tatsächlich den Flaschenhals der Ansteckung passieren. „Dazu braucht man Paare infizierter Personen, bei denen gesichert ist, wer zuerst infiziert war und wer der ist, der das Virus bekommen hat. Es ist schwierig, dafür hieb- und stichfeste epidemiologische Daten zu bekommen. Aber wenn es uns gelingt, lässt sich untersuchen, wie viele mutierte Viren auf eine infizierte Person übertragen werden”, hofft der Forscher. Mit Methoden aus der Bioinformatik lasse sich so auch zurückrechnen, wie viele Viren tatsächlich zwischen zwei Personen übertragen wurden.

Für diese Analysen arbeitet Bergthalers Team eng mit Christoph Bock und dem Sequenzierungslabor des CeMM, der Biomedical Sequencing Facility, zusammen, das seit Beginn der Pandemie den größten Teil der Ganzgenomsequenzierungen von Sars-CoV-2 in Österreich vornimmt. Ein Bioinformatik-Team ist für die Datenanalyse zuständig, die Proben kommen etwa vom Zentrum für Virologie an der Medizinischen Universität Wien und dem Kaiser-Franz-Josef-Spital in Wien Favoriten.

Wir das Virus irgendwann harmloser?

Dass das Virus im Lauf des Mutationsprozesses zwar infektiöser aber dafür harmloser werden könnte, erwartet Bergthaler nicht unbedingt: „Natürlich wäre es von der Theorie her eine gute evolutionäre Strategie für ein Virus, möglichst infektiös zu sein und dem Wirtsorganismus möglichst wenig zu schaden, so wie es etwa bei manchen Herpesviren der Fall ist. Hier gibt es inzwischen gute Evidenz, dass die britrische Variante infektiöser ist und gleichzeitig auch zu schwereren Verläufen und erhöhter Sterblichkeit führt.” Darüber hinaus werde ein Selektionsdruck auf das Virus durch die Impfungen aufgebaut. Der Forscher geht davon aus, dass neue Mutationen („Immun Escape“) entstehen, die die Wirkung der derzeitigen Impfungen teilweise reduzieren können. Umso wichtiger ist ein Verständnis der genauen Mechanismen.

Das Forschungsprojekt, das soeben vom FWF bewilligt wurde, hat eine Laufzeit von drei Jahren. – Eine lange Zeit angesichts der sich dynamisch verändernden Situation. Doch Bergthaler zeigt sich zuversichtlich. Er rechnet damit, dass wir, falls keine neuen gefährlichen Virusmutationen auftauchen, nach dem Sommer eine ausreichende Durchimpfungsrate haben werden, um das Schlimmste überstanden zu haben „Das Virus wird es zwar auch in drei Jahren noch geben, aber wir werden hoffentlich dann schon die zweite, dritte, vierte Generation von Impfstoffen haben und viel mehr über die grundlegenden Mechanismen von Covid-19-Erkrankungen wissen. Damit sollten harte Maßnahmen wie Lockdowns der Vergangenheit angehören”, zeigt sich Bergthaler optimistisch.

Zur Person

Andreas Bergthaler ist Virologe und Immunologe am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, dessen wissenschaftlicher Direktor der Molekularbiologe Giulio Superti-Furga ist. Bergthaler ist bekannt für seine Arbeit bei der Sequenzierung des Erbguts verschiedener Coronavirus-Varianten, die er seit Beginn der Pandemie für Österreich durchführt und in dieser Funktion auch die Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) und die Bundesregierung berät.

Für sein Projekt „Sars-CoV-2 Intra-Wirtsdiversität und Transmission“ hat Bergthaler im März 2021 eine Fördersumme von 490.000 Euro im Rahmen der Corona-Akutförderung des Wissenschaftsfonds FWF erhalten.

Publikationen

Agerer B., Koblischke M., Gudipati V. et al.: SARS-CoV-2 mutations in MHC-I-restricted epitopes evade CD8+ T cell responses, in: Science Immunology 2021

Popa A., Genger JW., Nicholson M. et al.: Genomic epidemiology of superspreading events in Austria reveals mutational dynamics and transmission properties of SARS-CoV-2, in: Science Translational Medicine 2020

Quelle: FWF – Der Wissenschaftsfonds