COVID-19: Verhinderung schwerer Verläufe – 3D-Modell enthüllt neues Angriffsziel

Lungenepithelzellen setzen entzündungsfördernde Immunelemente frei. Schwere Lungenschäden bei COVID-19 sind oft die Folge einer überschießenden Immunantwort. Einem interdisziplinären Team um die Innsbrucker ImmunologInnen Doris Wilflingseder und Wilfried Posch ist es gelungen, die entzündungsfördernden Komplement-Rezeptoren C3aR und C5aR als Treiber dieser folgenschweren Immunreaktion zu identifizieren. Eine gute Basis für neue Therapien zur Verhinderung eines schweren COVID-19-Verlaufs.

Das Komplementsystem ist Teil unseres angeborenen Immunsystems. Seine Zellen und Proteine haben eine wichtige Funktion für den Schutz des Körpers vor Viren und anderen Erregern, ehe sich T Zellen und Antikörper gebildet haben. Diese Akut-Phase der Wechselwirkung zwischen Erreger und Immunsystem steht im Fokus von Doris Wilflingseder und Wilfried Posch, die am Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie der Medizinischen Universität Innsbruck forschen.

Zytokinsturm in 3D – ganz ohne Tierversuche

Mit den von den beiden WissenschafterInnen entwickelten menschlichen 3D-Modellen für den oberen und unteren Respirationstrakt lassen sich auch Interaktionen des neuen Coronavirus mit dem Immunsystem simulieren und nachverfolgen. „Unser humanes System erlaubt einen sehr realistischen Nachbau des mehrschichtigen Epithels* von Atemwegen und Lunge. In diesen hoch differenzierten 3D-Gewebesystemen haben wir nun SARS-CoV-2 als Erreger eingesetzt und quasi im Live-Modus beobachtet, wie Epithelzellen des Atmungstraktes die löslichen Komplementfragmente C5a und C3a freisetzen“, so Infektionsbiologin Doris Wilflingseder. Diese sogenannten Anaphylatoxine, die auch in COVID-19 PatientInnen mit kritischem Verlauf erhöht festgestellt wurden, lösen eine starke Entzündungsreaktion aus. Die Folge davon ist die Bildung pro-inflammatorischer Botenstoffe (Zytokine) am Infektionsherd. Dier „Zytokinsturm“ ruft schließlich weitere Immunzellen auf den Plan – ein gewebsschädigendes und lebensbedrohliches Infektionsgeschehen (Hyperinflammation), konnte so hier erstmals ohne Tierversuche im Labor nachgewiesen werden.

Schon vorhandenes Medikament wirksam

Im versuch schützten chemische Blocker vor Zerstörung des Lungengewebes. „Wir haben basolateral, also auf der nach innen gewandten Seite des Epithels, die chemischen Blocker zugegeben und gesehen, dass v.a. bei Blockade des C5a Rezeptors keine Übertragung und keine Virusreplikation stattfand. Das wäre ein Hinweis darauf, dass das Virus die Hyperinflammation braucht, um sich gut vermehren zu können. In diesem Zusammenhang könnte sich ein anti-C5-Antikörper, der von unserem Institutskollegen Reinhard Würzner mitentwickelt wurde und unter der Bezeichnung Eculizumab bereits zur Therapie komplementvermittelter Krankheiten im Einsatz ist, als hilfreich erweisen“, so der Molekularbiologe Wilfried Posch.

Neben der Aufdeckung einer neuen therapeutischen Angriffsfläche bedient die durchgeführte Behandlungsstrategie auch das, unter dem Stichwort „Drug-Repurposing“ etablierte Konzept zur Entwicklung neuer Anwendungsmöglichkeiten für bereits zugelassene Arzneimittel. Die Entwicklungsprozesse werden so drastisch verkürzt und der Einsatz von Tierversuchen minimiert.

„Im Rahmen unseres in Innsbruck etablierten MUI animalFree Research Clusters und in enger Zusammenarbeit mit dem Austrian Drug Screening Institute (ADSI) verfolgen wir das Ziel, valide Alternativen zu Tierversuchen voranzutreiben und so die Testung von potentiellen antimikrobiellen Wirkstoffen mittels modernster Technologien zu erleichtern“, betont Wilflingseder, Initiatorin und Sprecherin der transnationalen Plattform für tierversuchsfreie Forschung.

Headerbild: BU: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines mit SARS-CoV-2-infizierten Lungengewebes ©Wilflingseder/Posch/Noureen

Steckbriefe:

Die Innsbruckerin Doris Wilflingseder studierte Zoologie, Immunologie und Zellbiologie. Die Universitätsprofessorin für Infektionsbiologie ist am Zusammenspiel von Pathogenen mit dem Wirt interessiert. Sie engagiert sich seit Beginn ihrer wissenschaftlichen Tätigkeit für eine tierversuchsfreie Forschung.

Wilfried Posch ist gebürtiger Kufsteiner und studierte Molekularbiologie und Immunologie. Im Fokus seines wissenschaftlichen Interesses stehen die Erforschung neuartiger Infektionskrankheiten und deren Wechselwirkungen mit dem Immunsystem.

Forschungsarbeit:

C5aR inhibition of nonimmune cells suppresses inflammation and maintains epithelial integrity in SARS-CoV-2–infected primary human airway epithelia

Quelle: Medizinische Universität Innsbruck