Die Tricks unseres Immunsystems

Wie sich die T-Zellen-Antwort bei chronischen Virus-Infektionen verändert

Mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung trägt das Zytomegalievirus in sich. Die meisten Menschen merken nicht viel von der Infektion – ihr Immunsystem hält die Viren unter Kontrolle. Eine Schlüsselrolle spielen dabei Gruppen von T-Zellen mit verschiedenen virenspezifischen Rezeptoren. Was bedeutet das die Infektions- und der Krebstherapie helfen.

Das beeindruckende Zusammenspiel hat ein Forschungsteam an der Technischen Universität München (TUM) nun erstmals genau analysiert. Die Ergebnisse könnten künftig bei der Infektions- und der Krebstherapie helfen.

Zusammen mit einem interdisziplinären Team von Forscherinnen und Forschern aus Medizin, Biologie und Bioinformatik hat Dr. Kilian Schober untersucht, wie wichtige Akteure der Körperabwehr – die T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen – reagieren, wenn ein Zytomegalievirus in den Organismus eindringt und wie sich die Immunantwort verändert, wenn die Infektion chronisch wird. Dazu Schober: „Die Covid-19-Pandemie macht deutlich, wie wichtig es ist, die Reaktion des Immunsystems auf Virus-Infektionen zu verstehen.“

In der Studie in der Nature Immunology veröffentlicht wurde, konnte das Team zeigen, dass die T-Zell-Antwort ein dynamischer Vorgang ist: In verschiedenen Phasen der Virus-Infektion sind unterschiedliche T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren besonders aktiv. „Die Entdeckung dieser zeitlichen Veränderung war für uns eine große Überraschung. “so Schober.

Bisher waren die WissenschaftlerInnen davon ausgegangen, dass sich nach einer Infektion vor allem die Abwehrzellen vermehren, die besonders gut an die von Viren befallenen Zellstrukturen binden. Man vermutete daher, dass bei einer chronischen Infektion die Zahl dieser hochspezialisierten Killer-Zellen dauerhaft erhöht ist.

Die neuen Forschungsergebnisse zeigen jedoch eine Umkehr der Selektion: Je länger die Infektion dauert, desto geringer wird die durchschnittliche Bindungsstärke der T-Zellen.“

Das Geheimnis um die umgekehrte Selektion

Um die T-Zell-Antwort im Laufe einer Infektion zu erfassen, analysierte das Team unter der Leitung von Prof. Dirk Busch, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene an der TUM, Blutproben von Menschen, die das Zytomegalievirus in sich tragen.

Dieses Virus zählt zur Familie der Herpesviren und ist sehr weit verbreitet. Die meisten Infizierten haben zwar keine Symptome, bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem kann das Virus jedoch unter anderem Entzündungen der Lunge oder Leber auslösen. Da bei Menschen in den meisten Fällen der Zeitpunkt der Infektion nicht bekannt ist, untersuchte das Team außerdem über mehrere Jahre im Labor das Blut von infizierten Mäusen, bei denen das Datum der Erstinfektion bekannt war.

Mit Hilfe eines eigens entwickelten Verfahrens wurden die Abwehrzellen isoliert und analysiert. Jeder Mensch hat viele Millionen unterschiedlicher T-Zellen, an deren Oberflächen sich jeweils ein individueller Proteinkomplex befindet. Die Struktur dieses T-Zell-Rezeptors (TZR) entscheidet darüber, an welche Virusstruktur er andockt und wie fest er dort haftet.

Direkt nach einer Infektion mit dem Zytomegalievirus dominieren T-Zellen mit stark bindenden Rezeptoren. Einige Zeit später findet man im Blut aber fast nur noch die schwächer bindenden Rezeptoren mit niedrigerer Haftfähigkeit.

Dazu Busch: „Wir vermuten, dass die veränderte Immunreaktion den Organismus vor einer überschießenden Reaktion des Immunsystems schützt.“ Möglicherweise würde eine dauerhafte Ausschüttung von Botenstoffen durch T-Zellen mit hoher Bindungsaffinität starke Entzündungen hervorrufen.

Was bedeutet dies für die Infektions- und Krebstherapie

Die Ergebnisse könnten künftig helfen, T-Zell-Therapien, die zur Bekämpfung von Infektionserkrankungen und von Tumoren eingesetzt werden, zu verbessern. „Spannend sind die Erkenntnisse vor allem im Hinblick auf die therapeutische Anwendung. T-Zellen werden schon seit über 25 Jahren erfolgreich als lebende Medikamente eingesetzt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei chronischen Immunantworten T-Zellen mit weniger stark bindenden Rezeptoren langlebiger sind“, so Busch abschließend.

Publikation:
Kilian Schober, Florian Voit, Simon Grassmann, Thomas R. Müller, Joel Eggert, Sebastian Jarosch, Bianca Weißbrich, Patrick Hoffmann, Lisa Borkner, Enzo Nio, Lorenzo Fanchi, Christopher R. Clouser, Aditya Radhakrishnan, Lorenz Mihatsch, Philipp Lückemeier, Justin Leube, Georg Dössinger, Ludger Klein, Michael Neuenhahn, Jennifer D. Oduro, Luka Cicin-Sain, Veit R. Buchholz and Dirk H. Busch: Reverse TCR repertoire evolution toward dominant low-affinity clones during chronic CMV infection. Erschienen in: Nature Immunology, 16. März 2020
DOI: 10.1038/s41590-020-0628-2

Quelle: Technische Universität München TUM