Manche Zelltypen in unserem Körper verfügen über einen präzisen Mechanismus zur Kalziumaufnahme. Ein Gen, in dem ein Teil des Bauplans für diese sogenannten Kalziumkanäle codiert ist, ist gleichzeitig für eine seltene menschliche Entwicklungsstörung mitverantwortlich. Diese löst Krankheiten wie Epilepsie und Autismus aus. Eine Innsbrucker Forschungsgruppe untersucht diese Zusammenhänge und arbeitet an einer möglichen Therapieform.

Kalzium ist im menschlichen Körper eine streng regulierte Substanz. Der Mineralstoff ist nicht nur für die Knochen und Zähne wichtig, sondern spielt auch eine wesentliche Rolle bei der Funktion von Muskeln, im Herz-Kreislauf-System, dem Hormonhaushalt oder im Nervensystem. Viele Zelltypen haben einen eigenen Mechanismus, der bei Bedarf eine exakte Menge geladener Kalziumionen in ihr Inneres gelangen lässt. Wenn diese Zellen elektrisch erregt werden, öffnen sich für Bruchteile von Sekunden sogenannte Kalziumkanäle – kleine Poren, durch die tatsächlich nur Ionen dieses Elements durchschlüpfen können. Dieser Mechanismus ist beispielsweise auch in den Herzmuskelzellen an der Organisation der Herzschläge, beteiligt.

Jörg Striessnig, Professor am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Innsbruck erforscht mit seiner Arbeitsgruppe, wie das Öffnen und Schließen der Kanäle durch eine elektrische Erregung konkret funktioniert und auf welche Weise Medikamente diesen Mechanismus beeinflussen. Zudem konnten dank fortgeschrittener molekularbiologischer Forschungsmethoden bestimmte Probleme bei der Regulierung der Kanäle mit seltenen genetischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden – Krankheiten, die kindliche Entwicklungsstörungen, Autismus oder Epilepsie auslösen. In einem aktuellen vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekt versucht Striessnig mit Kolleginnen und Kollegen, noch mehr über diese Zusammenhänge herauszufinden und mögliche erste Therapieformen zu finden.

Gen-Mutationen lösen Krankheiten aus

„Mit den Möglichkeiten des ‚Next Generation Sequencing‘ kann die genetische Information eines Menschen schnell und vergleichsweise günstig erhoben werden“, so Striessnig. „Damit können auch genetische Erkrankungen, die nicht vererbt wurden, sondern durch spontane Mutation entstehen – man spricht von De-novo-Mutationen –, besser charakterisiert werden.“

Dank der schnellen Sequenzierungsmethoden und neuartiger bioinformatischer Auswertungsmöglichkeiten werden so auch immer mehr menschliche Gendefekte identifiziert, die angeborene Entwicklungsstörungen auslösen können.

Unter anderem wurde auf diese Art das Gen mit der Bezeichnung CACNA1D als Risikofaktor für die Entstehung von Autismus identifiziert. Das Gen ist für die Erzeugung eines Proteins verantwortlich, das für den Öffnungs- und Schließmechanismus einer bestimmten Art der Kalziumkanäle mit der Bezeichnung Cav1.3 zuständig ist.

Helfen existierende Medikamente?

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben nun anhand von Zellkulturmodellen untersucht, welche Funktionsänderung jener für die Entwicklungsstörung verantwortliche Gendefekt in den Kalziumkanälen auslöst. „Wir haben gesehen, dass es da zu einer Veränderung in der Art kommt, wie sich der Kalziumkanal öffnet und schließt. Der Gendefekt aktiviert diese Kalziumkanäle und verstärkt ihre Funktion,“fasst Striessnig das Ergebnis der Untersuchung zusammen.

Bisherige Studien der Innsbrucker Arbeitsgruppe haben ergeben, dass die Empfindlichkeit gegenüber den Kalziumkanalblockern mit der aufgrund des Gendefekts erhöhten Aktivität zunimmt, was Striessnig zuversichtlich stimmt, dass diese Medikamente auch bei den Entwicklungsstörungen eingesetzt werden könnten. Nun ist er mit seinem Team dabei, 12 betroffene Familien und deren behandelnde Ärztinnen und Ärzte für eine vorsichtige Erprobung des Therapieansatzes zu gewinnen. „Wir müssen uns erst an die richtigen Konzentrationen des Wirkstoffes herantasten, die die Kalziumaufnahme im richtigen Maße hemmen“, erklärt der Pharmakologe.

Eine vollständige Heilung ist laut Striessnig zwar nicht zu erwarten, aber eine Abmilderung der Symptome wäre möglich: Epileptische Anfälle könnten seltener auftreten, die Kommunikationsfähigkeit könnte sich verbessern, vielleicht das autoaggressive Verhalten abnehmen – Fortschritte, die für Patientinnen und Patienten wie Eltern in dieser Situation enorm wichtig wären.

Headerbild: Autismus und Epilepsie treten gehäuft im frühen Kindesalter auf. Die Ursachen dieser Entwicklungsstörungen liegen noch weitgehend im Dunkeln. Jetzt haben Forscherinnen und Forscher erstmals wichtige Zusammenhänge entdeckt. Quelle: Caleb Woods, unsplash

Publikationen

Hofer NT, Tuluc P, Ortner NJ et al.: Biophysical classification of a CACNA1D de novo mutation as a high-risk mutation for a severe neurodevelopmental disorder, in: Molecular Autism 2020

Pinggera A, Mackenroth L, Rump A et al.: New Gain-of-Function Mutation Shows CACNA1D as Recurrently Mutated Gene in Autism Spectrum Disorders and Epilepsy, in: Human Molecular Genetics 2017

Pinggera A, Lieb A, Benedetti B et al.: CACNA1D de novo mutations in autism spectrum disorders activate Cav1.3 L-type Ca2+ channels, in: Biological Psychiatry 2015

Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC: The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential, in: Pharmacological Reviews 67, 2015